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23.04.2020
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Röntgenscreening identifiziert mögliche Kandidaten für Corona-Medikamente

Hochdurchsatzverfahren zeigt Bindung an Schlüsselprotein des Virus

Mit Hilfe von DESYs Röntgenlichtquelle PETRA III hat ein Forschungsteam mehrere Kandidaten für mögliche Wirkstoffe gefunden, die an ein wichtiges Protein des Coronavirus SARS-CoV-2 binden und so eine Grundlage für ein Medikament gegen die Infektion sein könnten. In einem Hochdurchsatzverfahren testen die Forscherinnen und Forscher unter Federführung von DESY und der Universität Hamburg zurzeit in einem sogenannten Röntgenscreening in kurzer Zeit mehr als 5600 bekannte Wirkstoffe aus einer Bibliothek des Fraunhofer-Instituts für Molekularbiologie. Nach der Messung von insgesamt 5768 Proben mit 3893 verschiedenen Wirkstoffen konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler bis jetzt insgesamt 13 Stoffe identifizieren, die an ein Virusprotein binden. In nächsten Schritten wird nun überprüft, ob diese Stoffe die Proteinaktivität hemmen und die Vermehrung des Virus bremsen.

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Der Roboterarm ermöglicht einen schnellen, automatischen Wechsel der tiefgekühlten Proben (Mitte). Bild: DESY, Marta Mayer
Ein wichtiger Ansatzpunkt für die Suche nach einem wirksamen Medikament gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 ist es, seine Vermehrung im Körper des Wirts zu stoppen: Viren können sich allein nicht vermehren. Sie kapern dazu Zellen ihres Wirts, schleusen ihr eigenes Erbgut in die Zellen ein und bringen diese so dazu, neue Viren herzustellen. Bei allen diesen Schritten spielen Proteine eine wichtige Rolle. Gelingt es, ein entscheidendes Protein zu blockieren, lässt sich die Vermehrung unter Umständen unterbrechen und die Infektion so besiegen.

Die Strahlführung P11 von DESYs Forschungslichtquelle PETRA III ist auf strukturbiologische Untersuchungen spezialisiert. Hier lässt sich die dreidimensionale räumliche Struktur von Proteinen atomgenau darstellen. Das nutzte das Forscherteam, um mehrere tausend bereits für die Behandlung anderer Krankheiten existierende Wirkstoffe darauf zu untersuchen, ob und wie sie an eines der für die Vermehrung des Virus verantwortlichen Schlüsselproteine „andocken“. Mit dieser Untersuchung hofft das Team, den Weg zu einem Medikament abzukürzen: Während die Entwicklung eines zugelassenen Medikaments aus einem neuen Wirkstoff normalerweise mehrere Jahre dauert, sind ein Teil der in dieser Studie untersuchten Stoffe bereits zur Behandlung von Menschen zugelassen oder zumindest in der Erprobung.

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Die Hauptprotease von SARS-CoV-2 ist ein entscheidender Baustein bei der Vermehrung des Virus. Ihre Arbeit verrichtet sie im sogenannten aktiven Zentrum (hier in rot dargestellt). In den Röntgenuntersuchungen wurde nun einen Stoff gefunden (grün), der fest an das aktive Zentrum bindet. Bild: DESY, Sebastian Günther
In einem Hochdurchsatzverfahren konnten die Forscherinnen und Forscher in zwei Wochen bereits rund 70 Prozent der verschiedenen Wirkstoffe überprüfen. Durch einen vollautomatischen Probenwechsel mit einem Roboterarm dauerte jede Messung nur drei Minuten. „Mit Hilfe einer automatisierten Datenanalyse haben wir 13 Wirkstoffe identifizieren können, die eine Bindung mit den Proteinen eingehen“, sagt DESY-Forscher Alke Meents. „Einer davon, bindet kovalent, also mit einer sehr festen chemischen Bindung, an zentraler Stelle an die Hauptprotease des Virus und stellt damit einen besonders vielversprechenden Kandiaten dar.“ Die Hauptprotease ist ein Schlüsselprotein für die Vermehrung des Virus.

Der Nachweis, dass der Wirkstoff mit dem Virus-Vermehrungsprotein eine Bindung eingeht, ist der erste Schritt auf dem Weg zu einem Medikament. „Als nächstes werden jetzt Forscher an den Universitäten Lübeck und Hamburg und vom Fraunhofer-Institut im Labor untersuchen, ob dieser Wirkstoff auch die Proteinaktivität hemmt“, sagt Virusforscher Rolf Hilgenfeld von der Universität Lübeck, dessen Arbeitsgruppe an dem Screening beteiligt ist. In einem dritten Schritt plant das Hamburger Bernhard-Nocht-Institut, in Zellkulturen zu testen, ob der Stoff die Virusvermehrung hemmt oder gar verhindert.

An den Arbeiten sind Forscherinnen und Forscher der Universitäten Hamburg und Lübeck, des Fraunhofer-Instituts für Molekularbiologie, des Bernhard-Nocht-Instituts für Tropenmedizin, des Europäischen Laboratoriums für Molekularbiologie, der Max-Planck-Gesellschaft, des Helmholtz-Zentrums Berlin und von DESY beteiligt.